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新突破 | 原續波/趙瑾/康春生開發精準細胞外釋放藥物載體

來 源:iReports
發布時間:2019-08-17

治療性單克隆抗體以其高特異性和安全性并且可以避免跨越細胞膜和內涵體逃逸等特點,已經成為臨床上不可或缺的蛋白藥物。但受限于其蛋白質結構的脆弱性,治療性抗體經靜脈注射后容易被降解和失活,這些問題降低了其半衰期和藥效并容易引起免疫反應,限制了治療性抗體的進一步應用。蛋白藥物經納米載體負載后可表現出優異的血液穩定性,較理想的循環時間以及一定的腫瘤靶向性,但目前絕大多數納米載體由于其納米級別的尺寸,很容易被細胞內吞,然而對于治療性抗體這種以細胞膜上受體為靶點的藥物,被細胞內吞后抗體將無法激活細胞的凋亡信號,藥效的發揮受到限制。因此,構建一種可以保護治療性抗體,促進其在細胞外精準釋放并增進其功能的載體體系對治療性抗體的臨床應用具有重要意義。

 

近日,天津大學材料學院原續波教授、趙瑾副教授團隊與天津醫科大學總醫院康春生教授團隊合作,在Advanced Functional Materials 上發表文章Tumor Microenvironment-Tailored Weakly Cell-Interacted Extracellular Delivery Platform Enables Precise Antibody Release and Function,報導了一種腫瘤微環境響應性弱細胞相互作用納米載體(WINNER)用于保護治療性抗體,當載體表面的磷酰膽堿(PC)填充率處于適宜范圍時,該體系能夠實現治療性抗體的細胞外精準釋放,從而增進其對腫瘤的治療效果。

研究者受納米粒子和細胞之間相互作用的啟發,設想當治療性抗體表面覆蓋具有適宜兩性離子表面填充率的兩性離子外殼時,由于外殼與細胞之間弱的相互作用,外殼會保護治療性抗體使其不被細胞內吞,并且,若該外殼是由酶敏感多肽組裝的,適宜的外殼表面PC填充率會使外殼留有足夠的酶接觸位點,可確保載體在微環境中發生酶降解,從而最終實現治療性抗體的細胞外精準釋放(圖1)。

 

圖1細胞外精準釋放治療性抗體的WINNER系統的構建思路

 

研究結果顯示當WINNER的表面磷酰膽堿填充率在50.5%-58.3%時,WINNER可以高效地保護內核蛋白不被細胞內吞并同時在酶過表達的環境下進行酶響應性降解,從而實現精準細胞外投遞治療性抗體的目的。經靜脈注射以后,負載尼妥株單抗的WINNER(PC表面填充率為~51.2%)的腫瘤抑制效果遠高于純尼妥株單抗和負載尼妥株單抗的無PC載體(n-WINNER)。

 

WINNER體系的特色之處在于:

1. 弱細胞相互作用納米粒子首次應用于細胞外釋放載體。精準細胞外投遞治療性抗體要求負載治療性抗體的納米載體在到達靶點部位后不能或極少被細胞內吞,而傳統納米粒子往往由于其納米級別的粒徑容易被細胞攝取。細胞與納米粒子之間的相互作用強弱是決定納米粒子是否會被細胞內吞的關鍵。研究者首次利用弱相互作用力納米粒子作為細胞外投遞載體,由兩性粒子PC組裝而成的WINNER與細胞之間相互作用力弱,共聚焦顯微鏡、流式細胞術及離子電導顯微鏡結果證明WINNER可以有效避免細胞內吞。

 

2.通過調節PC表面填充率實現抑制細胞內吞和酶響應降解的矛盾。納米粒子在靶點部位降解是釋放其內部治療性抗體的關鍵。然而,用于保護治療性抗體不被細胞內吞的外殼成分PC親水性極強,可能導致酶吸附的抑制,因此過高的PC含量將導致納米粒子酶解困難。研究者通過調節WINNER表面PC填充率,解決了避免內吞和酶響應降解之間的矛盾。結果顯示,當PC表面填充率在50.5%-58.3%時,WINNER可以避免被細胞內吞,并且實現酶響應降解,從而精準細胞外投遞治療性抗體。

 

3.WINNER是一個簡單且普適性的精準細胞外投遞載體。WINNER的合成基于簡單溫和的原位自由基聚合方法,對蛋白類藥物的負載具有普適性。考慮到蛋白類藥物具有極其重要的臨床應用價值,WINNER體系的應用前景廣闊。

綜上所述,考慮到目前臨床獲批的治療性抗體藥物逐年增多,已成為國際制藥業和臨床醫生關注的焦點。WINNER這一精確細胞外投遞體系將有助于這些靶點在細胞外的蛋白類藥物高效發揮其治療效果,具有重大的理論和現實意義。

原文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201903296

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