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Nature Genetics | 重大進展,任兵團隊首次發現逆轉座子調控TAD的形成

來 源:iNature
發布時間:2019-08-22

染色質結構與細胞類型特異性基因調控程序有關,但染色質在發育過程中的重塑仍有待完全闡明。

2019年8月19日,加州大學圣地亞哥分校任兵及Neil C. Chi共同通訊在Nature Genetics在線發表題為“Transcriptionally active HERV-H retrotransposons demarcate topologically associating domains in human pluripotent stem cells”的研究論文,該研究通過觀察人多能干細胞(hPSC)分化過程中的染色質重組,發現靈長類動物特異性內源性逆轉錄轉座子-人內源性逆轉錄病毒亞家族H(HERV-H)在hPSC中創建拓撲締合結構域(TAD)的重要作用。刪除這些HERV-H元件消除了它們相應的TAD邊界并減少了上游基因的轉錄,而HERV-H元件的從頭插入可以引入新的TAD邊界。 

HERV-H產生TAD邊界的能力取決于高轉錄,因為HERV-H元件的轉錄抑制阻止了邊界的形成。這種能力不限于hPSC,因為這些活躍轉錄的HERV-H元件及其相應的TAD邊界也出現在來自其他人的多能干細胞中,但不存在于缺乏HERV-H元件的更遠距離相關的物種中。總的來說,該研究結果為逆轉錄轉座子在積極塑造細胞類型和物種特異性染色質結構提供了直接證據。

染色體的三維組織能夠促進增強子和啟動子之間的長程相互作用,這對于在多細胞物種中構建復雜的基因調控網絡至關重要。在體細胞中,間期染色體占據稱為染色體區域的獨立核空間。每個染色體被組織成一個動態但非隨機的分層結構,其特征在于延伸的轉錄活性,兆堿基長的區室,其中散布著一系列轉錄無活性的區室。這些區室可以進一步劃分為拓撲結合域(TAD),其表現出高水平的域內相互作用和相對低水平的域間相互作用。 

 

人心肌細胞分化過程中TAD的重組

 

TAD邊界通常在細胞類型和密切相關的物種之間保守,并且可以限制順式調節元件與靶啟動子的相互作用。在TAD邊界處或TAD邊界內,經常觀察到長程染色質環連接調節元件,包括CCCTC結合因子(CTCF),啟動子和增強子的結合位點。因此,破壞TAD可導致染色質的適當重組失敗以及隨后可能最終導致疾病的轉錄因子的變化。

 

轉錄活性的HERV-H形成hESC特異性TAD邊界

 

有越來越多的證據表明,大部分TAD由CTCF形成,CTCF占據TAD邊界的大部分,并且通常與CTCF共定位的cohesin復合物形成。已經提出CTCF結合位點的進化和轉換是不同物種中基因組結構的進化的基礎,因為物種特異性CTCF結合序列的子集被轉座因子快速分散 - 特別是短的散在元件。然而,在進化過程中,轉座因子在塑造基因組結構中發揮了多少作用不是很清楚,特別是在靈長類動物中。

 

刪除兩個HERV-H序列導致hESC中TAD的合并

 

基因組結構不僅在進化過程中被重塑,而且在分化和體細胞重編程過程中以細胞類型特異性方式重新配置。通過觀察人類心肌細胞分化過程中染色質結構的動態重塑,研究人員發現了一類靈長類動物特異性內源性逆轉錄轉座子 - 人內源性逆轉錄病毒亞家族H(HERV-H) - 參與人類多能干細胞(hPSCs)中TAD邊界的建立。

 

HERV-H在靈長類動物進化過程中引入了新的TAD邊界

刪除這些HERV-H元件消除了相應的TAD邊界,而HERV-H元件的從頭插入可在hPSC中引入新的染色質結構域邊界。這些TAD邊界還高度依賴于HERV-H轉錄,因為在hPSC分化期間或通過遺傳操作的HERV-H元件的轉錄沉默削弱或消除了TAD邊界。總的來說,該研究結果為逆轉錄轉座子元素在進化過程中積極塑造特定細胞類型的染色質結構提供了直接證據。

 

參考信息:https://www.nature.com/articles/s41588-019-0479-7


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