您的位置: 主頁 > 新聞資訊 > 學者動態 >

4篇Nature背靠背發表 | 專家點評,北京大學肖百龍與李雪明等揭示觸覺的分子機制

來 源:iNature
發布時間:2019-08-22

PIEZO2是一種機械敏感陽離子通道,在感知觸覺,觸覺疼痛,呼吸和血壓方面起著關鍵作用。

2019年8月21日,清華大學肖百龍與李雪明共同通訊在Nature在線發表題為“Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2”的研究論文,該研究確定了全長2,822殘基小鼠PIEZO2的同源三聚體結構,分辨率為3.6-3.8Å,揭示了38個跨膜螺旋的完全分辨的拓撲結構和具有跨膜和胞質收縮位點的完全閉合的孔。PIEZO2與其同源物PIEZO1之間的結構比較表明,跨膜收縮位點可能充當由帽結構域控制的跨膜門。總之,該研究提供了對壓電通道的結構和機械化機制的見解。

另外,耶魯大學Richard A. Flavell及Ruaidhrí Jackson共同通訊在Nature發表題為“Mechanosensation of cyclical force by PIEZO1 is essential for innate immunity”的研究論文,揭示了一種環境感覺軸,它刺激先天免疫細胞產生炎癥反應,并證明了PIEZO1的生理作用和免疫中的機械感覺;威爾康奈爾醫學院Simon Scheuring及洛克菲勒大學Roderick MacKinnon共同通訊在Nature發表題為“Force-induced conformational changes in PIEZO1”的研究論文,該研究的兩種顯微鏡方法都證明PIEZO1可以使其形狀朝向平面結構變形。這種變形可以解釋橫向膜張力如何轉換成自由能的構象依賴性變化,以響應機械擾動來控制PIEZO1通道。

最后,Edwin W. McCleskey在Nature在線發表題為“A mechanism for touch“的點評文章,系統總結了這些研究成果,指出這些研究中的每一項都提出了巨大的技術挑戰。盡管如此,這種高風險的研究似乎值得付出努力,因為我們的觸覺對于我們的存在感至關重要。

PIEZO2是進化上保守的機械敏感Piezo通道家族的成員,介導機械激活和快速滅活初級感覺神經元中的陽離子電流。缺乏PIEZO2的小鼠和PIEZO2中功能喪失突變的患者的研究已經證明其在感知觸覺中的重要作用:如觸覺疼痛,本體感受,氣道拉伸和肺膨脹 ,以及用于感應血壓和調節心率的壓力感受器。此外,人類PIEZO2中的功能獲得性突變與遠端關節病變相關,這是一種以嚴重關節攣縮和限制性肺病為特征的遺傳性疾病。因此,PIEZO2代表用于開發治療劑例如用于治療觸覺疼痛的鎮痛藥的經驗證的藥物靶標。

PIEZO2的同源三聚體結構

哺乳動物PIEZO2蛋白是含有超過2,800個殘基的大膜蛋白。PIEZO2蛋白與其同源物PIEZO1僅具有約42%的序列同源性,其具有約2,500個殘基并形成三葉片螺旋槳狀同源三聚體結構,其包含中心離子傳導孔模塊和三個具有24個分離的跨膜螺旋的外周葉片。折疊成六個重復的跨膜螺旋單元(THU)。這六個THU,每個由四個跨膜螺旋組成,也被稱為'Piezo repeats'。

38-跨膜 - 螺旋拓撲組織

在這里,研究人員確定了全長2,822殘基小鼠PIEZO2的同源三聚體結構,分辨率為3.6-3.8Å,揭示了38個跨膜螺旋的完全分辨的拓撲結構和具有跨膜和胞質收縮位點的完全閉合的孔。

離子導電孔

該研究描述了小鼠PIEZO2的冷凍電子顯微鏡結構,它是一種三葉片螺旋槳狀三聚體,包含114個跨膜螺旋(每個原體38個)。將跨膜螺旋1-36(TM1-36)折疊成九個串聯單元,每個四個跨膜螺旋形成不尋常的非平面葉片。三個葉片共同彎曲成直徑28nm,深度10nm的納米圓頂,中心嵌入細胞外帽狀結構,連接中心孔的9nm長細胞內束。TM38和C-末端結構域被錨定結構域和TM37包圍,并且中心孔包含跨膜和細胞質收縮位點。

 

帽域和跨膜門的協調位移

PIEZO2與其同源物PIEZO1之間的結構比較表明,跨膜收縮位點可能充當由帽結構域控制的跨膜門。總之,該研究提供了對壓電通道的結構和機械化機制的見解。

 

參考信息:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1505-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1485-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1499-2

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02454-2


關注微信公眾號
浙江20选5预测号码