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賀福初團隊大爆發,1篇Nature,1篇PNAS,1篇Cell Res,1篇Mol Cell,領域研究取得系列進展

來 源:iNature
發布時間:2019-08-22

泛素化修飾是真核細胞內普遍存在的一種翻譯后修飾,參與了包括蛋白質特異性降解、信號轉導和蛋白定位等幾乎所有的生理活動,對內環境穩態的維持具有重要的調控作用。研究顯示,泛素化及其信號途徑的任何突變或紊亂都可能誘發如癌癥、神經退行性疾病等多種嚴重疾病。因此,深入研究泛素化信號的調控機制,對于認識生命活動、理解致病分子機制并研發相應治療方法具有重要意義。伴隨著鑒定出不同的泛素蛋白鏈拓撲結構,泛素信號傳導展現出驚人的復雜性。然而,各種泛素信號是如何控制生物過程的機制仍然知之甚少。2019年8月20日,軍事醫學研究院生命組學研究所和國家蛋白質科學中心的徐平研究員、賀福初院士和來自美國加利福尼亞大學爾灣分校的Peter Kasier教授團隊合作在Molecular Cell上發表了題為“Proteomics Links Ubiquitin Chain Topology Change toTranscription Factor Activation”的文章,發現K11泛素鏈參與了甲硫氨酸轉錄因子Met4的轉錄激活調控。

另外,iNature團隊經盤點發現,賀福初團隊2019年發表1篇Nature、1篇Cell Research、1篇Molecular Cell 和1篇Nature Communications;2018年發表1篇PNAS和3篇Nature Communications。

1、Molecular Cell | 徐平/賀福初等揭示了轉錄因子轉錄激活調控的新機制
 
通過SILAC定量蛋白質組學分析,研究人員發現K11泛素鏈的缺失并不影響轉錄因子Met4 本身的蛋白穩定性,說明K11泛素鏈并非通過介導蛋白酶體降解途徑來調控Met4的蛋白含量;而突變Met4的泛素化位點K163,或者敲除Met4K48泛素鏈生成必需的E3 Met30,結果顯示在消除K48泛素鏈修飾的同時,也明顯減少Met4 上K11泛素鏈的生成,該研究證明K11泛素鏈很可能是以Met4 K163位點的K48泛素鏈為底物進行延伸,形成K48/K11的混合或者分支泛素鏈修飾。隨后,生物膜干涉實驗證明了Met4上的UBD結構域能夠特異性識別K48鏈,而對K11鏈幾乎無識別能力。上述結果證明K11泛素鏈可以消除K48泛素鏈與Met4 N端UBD結構域的相互作用,從而利用暴露的UBD結構域招募轉錄必需的Mediator復合物,激活轉錄。
 
 
 
總之,研究人員使用定量全蛋白質組質譜法來鑒定受賴氨酸11(K11) - 連接的泛素鏈調節的酵母蛋白。將細胞增殖與硫氨基酸代謝聯系起來的整個Met4途徑受到K11鏈的顯著影響并被選擇用于研究。先前的研究證明K48連接的泛素鏈抑制轉錄因子Met4,而該研究結果表明有效的Met4激活需要K11鏈接拓撲。在機理上,我們的結果提出K48鏈結合Met4中的拓撲選擇性串聯泛素蛋白結合區并且與基礎轉錄機制與相同區域的結合競爭,對K11富集鏈結構的改變釋放了這種競爭并允許基礎轉錄復合物的結合以激活轉錄。
 
參考鏈接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276519305040
 
 
2Nature communications:組織修復新機制!唐麗/賀福初團隊揭示嗜中性粒細胞和巨噬細胞的相互作用以參與組織修復
 
 
為了研究嗜中性為了研究嗜中性粒細胞對肝臟修復的重要性,研究人員通過體內給予Ly6G特異性抗體來消除中性粒細胞。中性粒細胞耗竭導致血清ALT水平升高。組織學分析顯示,中性粒細胞耗竭小鼠肝臟72小時壞死區域增加,Ki67 +肝細胞數量減少。因為肝細胞形態不同于其他非實質細胞,選擇具有褐色染色大核的細胞作為Ki67陽性肝細胞進行定量。在中性粒細胞耗竭的替代策略中,利用粒細胞集落刺激因子缺陷小鼠(Gcsf -/-)。Gcsf -/- 小鼠表現出循環中性粒細胞的顯著減少和循環單核細胞的相對小的減少。值得注意的是,與WT小鼠相比,遺傳性中性粒細胞減少同樣表現出惡化的損傷和肝再生減少。因此,這些結果表明,中性粒細胞有助于急性肝損傷后的肝臟修復。
中性粒細胞在急性損傷后有助于肝臟修復
     與巨噬細胞不同,中性粒細胞的數量逐漸減少,這表明它們不太可能直接介導炎癥的消退,但它們通過提高為其他修復細胞(如巨噬細胞)提供信號而間接促進肝臟修復的可能性。研究人員觀察到中性粒細胞耗竭導致Ly6ChiCX3CR1lo單核細胞/巨噬細胞顯著增加,并且在APAP注射后72小時Ly6CloCX3CR1hi巨噬細胞顯著減少。此外,中性粒細胞消融誘導72小時單核細胞衍生的巨噬細胞中促分辨標記物(Hgf和Mrc1)的減少和促炎標記物表達(Il1b)的增加。已知肝細胞生長因子(HGF)介導肝再生,巨噬細胞甘露糖受體(Mrc1)被認為是激活或M2巨噬細胞的標記物。
   總之在該研究中,研究人員通過促進促炎性Ly6ChiCX3CR1lo單核細胞/巨噬細胞的表型轉化為Ly6CloCX3CR1hi巨噬細胞,顯示中性粒細胞在肝臟修復中具有關鍵功能。有趣的是,中性粒細胞表達的活性氧(ROS)是引發這種表型轉化以促進肝臟修復的主要介質。此外,通過抗Ly6G抗體消耗中性粒細胞,粒細胞集落刺激因子的遺傳缺陷或NADPH氧化酶2(Nox2)的遺傳缺陷可以防止這種轉化。相比之下,WT而非Nox2 -/- 中性粒細胞的轉移挽救了中性粒細胞耗竭小鼠中巨噬細胞的表型轉化受損。因此,研究結果確定了嗜中性粒細胞和巨噬細胞之間錯綜復雜的合作,協調炎癥和組織修復的解決方案。
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-09046-8
 
3、Cell Research:LSECtin對腫瘤相關巨噬細胞的作用通過與其受體btn3A3的相互作用而增強乳腺癌細胞的干性
 
 
巨噬細胞被認為有助于構建腫瘤干細胞(CSC)生態位。然而,人們對巨噬細胞是否以及如何通過鄰分泌信號傳導來調節CSC的活性知之甚少。
 
在這里,研究人員報告LSECtin,一種在腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)高度表達的跨膜蛋白,增強乳腺癌細胞(BCCs)的干性。研究鑒定了BTN3A3,一種B7家族成員,具有以前未知的功能,作為BCC上LSECtin的受體,負責LSECtin的干細胞促進作用。在荷瘤小鼠體內,LSECtin的巨噬細胞特異性消融或BCC中BTN3A3的沉默降低了CSC頻率和腫瘤生長。LSECtin陽性巨噬細胞的混合物增加了依賴于BTN3A3的BCC的致瘤活性。用BTN3A3-Fc或抗BTN3A3 mAb破壞LSECtin-BTN3A3軸對乳腺癌具有治療效果。
 
這些發現定義了TAM促進癌癥干性的鄰分泌信號機制。在CSC利基中靶向該軸可以為乳腺癌提供潛在的治療。
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0155-6
 
 
4、Nature:北京生命組學研究所賀福初,復旦大學附屬中山醫院樊嘉,國家蛋白質科學中心錢小紅使用蛋白質組學確定了早期肝細胞癌的新治療靶點
 
 
肝細胞癌是全球癌癥死亡的第三大原因。感染乙型肝炎病毒是發展肝細胞癌的主要危險因素之一,特別是在東亞地區。雖然手術治療可能在早期階段有效,但發生這種癌癥后的五年總生存率僅為50-70%。
 
在這里,研究人員使用蛋白質組學和磷酸蛋白質組學分析,發現110個與乙型肝炎病毒感染相關的臨床早期肝細胞癌的成對腫瘤和非腫瘤組織。定量蛋白質組學數據突出了早期肝細胞癌的異質性:研究人員使用它來將該隊列分層為亞型S-I,S-II和S-III,每種亞型具有不同的臨床結果。 
 
S-III的特點是膽固醇穩態受損,與一線手術后最低的總生存率和預后不良的風險最大有關。敲除甾醇O-酰基轉移酶1(SOAT1) - 其高表達是S-III亞型特異性的特征 - 改變細胞膽固醇的分布,并有效抑制肝細胞癌的增殖和遷移。最后,基于患者來源的肝細胞癌腫瘤異種移植小鼠模型,研究人員發現用SOAS1抑制劑avasimibe治療顯著減少了具有高水平SOAT1表達的腫瘤的大小。本研究中提出的早期肝細胞癌的蛋白質組學分層,提供了對該癌癥的腫瘤生物學的深入了解,并提出了針對它的個性化治療的機會。
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8

 
 
5、PNAS:賀福初等發現LSECtin介導的巨噬細胞對凋亡細胞的清除促進腸炎腸道修復
 
 
死亡細胞的清除對于維持組織內環境穩定至關重要,髓質C型凝集素受體(CLR)可能顯著參與凋亡細胞及其碎片的清除。在這里,研究人員報道CLR成員LSECtin在巨噬細胞上表達,它們參與凋亡細胞清除。巨噬細胞通過LSECtin的吞噬作用對腸道愈合至關重要。LSECtin的缺失促進了葡聚糖硫酸鈉誘導的腸上皮細胞未修復的結腸炎。這些結果表明,巨噬細胞清除凋亡細胞可以促進腸道再生。這些發現促進了對粘膜內如何維持體內平衡的理解。
 
上皮屏障破壞是炎癥性腸病(IBD)的主要原因之一,然而,腸上皮細胞和分子對腸上皮內穩態的調節仍未明確。在這里,研究人員表明巨噬細胞上的C型凝集素受體LSECtin(Clec4g)是防止葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎所必需的。在機制上,LSECtin促進巨噬細胞對凋亡細胞的清除,并以吞噬依賴的方式誘導抗炎/組織修復因子的產生,從而刺激上皮細胞增殖。LSECtin的缺失導致結腸巨噬細胞吞噬有缺陷,導致異常的促分解因子產生和腸上皮修復受損。總的來說,該研究結果表明,C型凝集素受體LSECtin介導巨噬細胞對凋亡細胞的清除有助于損傷后腸再生和粘膜屏障的維持。
 
原文鏈接:
http://www.pnas.org/content/early/2018/10/08/1804094115
 
 
 
6、Nature communications:賀福初/王建等揭示代謝綜合征治療的潛在靶標
 
 
代謝綜合征是指一系列代謝紊亂的病理狀態,包括肥胖,高血壓,高脂血癥,高血糖和胰島素抵抗等。代謝綜合征會增加患2型糖尿病,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾病的風險。代謝綜合征的患病率正在達到流行病的程度,全球估計每年有15億人。代謝綜合征與催化活性的失調或代謝酶的表達水平相關,代謝酶在葡萄糖,脂質和蛋白質的合成和/或消耗中起重要作用。代謝酶活性受多種機制調節,包括底物濃度的變化,mRNA轉錄的調節,以及翻譯后水平限制酶的激活或抑制。先前有實驗研究了代謝酶的高響應性,節能和可逆的共價翻譯后修飾(例如磷酸化,酰化和甲基化)的作用。然而,蛋白水解導致關鍵代謝酶轉換以及泛素E3連接酶的特定作用對調節代謝酶活性的作用尚未清楚。
 
HMG-CoA還原酶降解蛋白(HRD1)被鑒定為E3連接酶,通過調節酵母中的限速酶HMGCR(HMG-CoA還原酶)周轉來控制膽固醇的產生。隨后的研究表明,HRD1在內質網(ER)相關的錯誤折疊/未折疊蛋白降解中發揮關鍵作用,并保護細胞免受ER應激誘導的細胞死亡。除了錯誤折疊的蛋白質底物外,還發現HRD1催化IRE1α(一種ER應激傳感器)的泛素結合,以抑制細胞凋亡和控制腸干細胞的體內平衡。IRE1α下游轉錄因子Xbp-1已被證明可調節HRD1 mRNA轉錄,為ER應激反應期間HRD1-IRE1α提供了一個反饋回路。HRD1被重新命名為Synoviolin,因為它在類風濕性關節炎患者的滑膜成纖維細胞中被上調,并且其上調是由促炎細胞因子通過不同于IRE1α-Xbp-1的途徑誘導的。最近有研究發現HRD1參與樹突狀細胞抗原呈遞的免疫調節,以及T淋巴細胞和B淋巴細胞的激活。然而,HRD1的器官特異性生理和病理作用仍然尚未清楚。
 
研究結果:
1.在肝臟中特異性缺失HRD1的小鼠顯示出增加的能量消耗并且對HFD誘導的肥胖和肝脂肪變性和胰島素抗性具有抗性。
2.蛋白質組學分析鑒定了HRD1相互作用組,其中很大一部分包括代謝調節劑。HRD1的喪失導致ENTPD5,CPT2,RMND1和HSD17B4蛋白水平升高以及隨后AMPK和AKT途徑的過度活化。
3.全基因組mRNA測序顯示,HRD1缺陷重新編程肝臟代謝基因表達譜,包括抑制參與糖原生成和脂肪生成的基因,并上調參與糖酵解和脂肪酸氧化的基因。
 
結論:
HRD1可作為肝臟代謝調節劑和肥胖,脂肪肝疾病和與代謝綜合征相關的胰島素抵抗的潛在藥物靶標。
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-018-06091-7
 
 
 
7、Nature communications:賀福初院士Nature子刊發文,通過對蛋白質組學的分析,揭示肝臟生物鐘的奧秘
 
 
哺乳動物生物鐘包括下丘腦視交叉上核(SCN)內的“主鐘”和身體其他組織內的“外周鐘”。“主時鐘”充當“樂隊指揮”,通過尚未定義的途徑引導“外圍時鐘”,使動物能夠根據可預測的日常環境變化調整攝食,活動和新陳代謝。
 
轉錄因子集中在小鼠肝臟生物鐘中的多元組學
 
晝夜節律鐘通過基因表達的時間調節來協調生理節律,以控制核心時鐘基因和節奏輸出程序。一個由核心轉錄激活因子(Bmal1和Clock)和阻遏物(Per和Cry)組成的轉錄 - 翻譯反饋環網絡,用于控制基因表達的節律性。作為特征性癌癥驅動基因的Tp53和Myc以及包括Rev-erb,Ror和Ppar家族在內的幾種多功能核受體(NR)也已被證明是晝夜節律鐘的重要監管者。這些研究表明TFs在調節晝夜節律中的關鍵作用。
 
肝轉錄因子的晝夜振蕩
 
作為一個晝夜節律器官,肝臟在生物鐘的不同時期執行不同的功能。這個過程被認為是由一個轉錄程序驅動的。在這里,研究人員提出了一個轉錄因子(TF)DNA結合活性為中心的多維蛋白質組學的小鼠肝臟景觀,其中包括不同TFs的DNA結合譜,磷酸化和泛素化模式,核子蛋白質組,整體蛋白質組以及轉錄組,以描繪該組織的分層生物鐘網絡。
 
小鼠肝臟晝夜磷酸化蛋白質組
 
TF DNA結合活性表示四種主要途徑中的晝夜振蕩,即免疫應答,葡萄糖代謝,脂肪酸代謝和細胞周期。研究人員還分離小鼠肝庫普弗細胞,并在晝夜節律周期中測量它們的蛋白質組,以揭示細胞型決定的生物鐘。這些綜合數據集為理解晝夜節律鐘周圍的小鼠肝臟生理提供了豐富的數據資源。
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-018-03898-2
 
 
 
8、Nature communications:張令強/賀福初再次出手,提供腫瘤治療新靶標
 
 
作為基因調控最普遍的機制之一,替代剪接在蛋白質功能的復雜調控中起著至關重要的作用,剪接失調與人的癌變密切相關。AS主要由多個CIS元件來調節,這些CIS元件通過不同的機構將各種拼接因子招募到相鄰的拼接位置。值得注意的是,剪接因子可分為兩類,絲氨酸/精氨酸(SR)蛋白能以與環境相關的方式促進剪接,而非均質核核糖核蛋白(HnRNPs)可以正向和負調節分裂。SR蛋白由經典的SR-剪接因子(SRSF)和RNA結合的SR-樣剪接因子S4組成。迄今為止,所有報道的經典SRSF敲除小鼠顯示了早期胚胎致死表型,因此支持SR蛋白在體內的基本作用,并進一步表明,在不同細胞和組織條件下,SRSF的豐度和活性的微調確定剪接結果。
 
 
SRSF 5在高糖條件下穩定,促進腫瘤發生
 
最近的發現表明,SRSFs的失調導致多種類型的人類腫瘤的進展。例如,原癌基因SRSF 1在癌癥信號通路的關鍵樞紐中控制著無數的基因,SRSF 2的功能增益突變有助于骨髓增殖性腫瘤的發展。此外,SRSF 9通過促進β-catenin 的積累被確認為大腸癌的致癌變壓器,SRSF 10通過增強抗凋亡異構體BCLAF 1的剪接來促進大腸癌的進展。由于改變剪接可能會帶來潛在的癌癥風險,特別是針對SRSF的研究將為癌癥治療提供新的見解。
 
 
CCAR1L/S相關蛋白的網絡分析
 
細胞代謝失調是腫瘤的標志之一,其中糖酵解途徑的升高在促進腫瘤生長中起著引導作用。由于葡萄糖是最重要的營養合成來源,可以作為細胞生長的基石,因此大多數腫瘤細胞比正常細胞攝取更多的葡萄糖,細胞對高糖的反應可能是腫瘤發生的原因之一。經典的SR蛋白目前已被報道調節代謝穩態和能量依賴的發展。然而,剪接因子在糖代謝和腫瘤發展中的作用仍未明確。
 
 
SRSF 5狀態與CCAR 1剪接及腫瘤發生相關
 
在此,研究人員發現,在葡萄糖攝入時,剪接因子SRSF 5是通過Tip 60介導的K 125乙酰化特異性誘導的,拮抗Smurf 1介導的泛素化。SRSF 5促進CCAR 1的選擇性剪接,產生CCAR1S蛋白,通過增加葡萄糖消耗和乙酰輔酶A的產生促進腫瘤的生長。相反,在葡萄糖饑餓時,SRSF 5被HDAC 1去乙酰化,Smurf 1在同一賴氨酸上泛素化,導致SRSF 5的蛋白酶體降解。CCAR1L蛋白積累促進細胞凋亡。重要的是,SRSF 5在人肺癌中是高乙酰化和上調的,這與CCAR1S的表達增加和腫瘤的進展有關。因此,SRSF 5對高糖有促進腫瘤發展的作用,SRSF5-CCAR 1軸可能是腫瘤治療的重要靶點。
 
 
原文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41467-018-04815-3
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